On attendait beaucoup de ce premier film de Charlie Kaufman, l'un des scénaristes les plus inventifs de Hollywood (Dans la peau de John Malkovich, Adaptation, Confessions d'un homme dangereux). La réussite de Eternal Sunshine of the Spotless Mind (Michel Gondry, 2004), lui avait été imputée, à l'instar de l'écriture de Prévert dans les chefs-d'œuvre de Carné. Aussi, la déception est grande.
Un metteur en scène de théâtre (Philip Seymour Hoffman), plaqué par sa femme, a une liaison avortée avec une jeune actrice, tandis qu'une mystérieuse maladie bloquera les fonctions autonomes de son corps. Dans un entrepôt de New York, les membres de sa troupe célébreront son quotidien.
Synecdoche, New York prouve qu'un bon scénario ne fait pas forcément une bonne réalisation et qu'une mise en scène plate peut couler la meilleure histoire.