De 1968 à 1978, un serial killer écume la Californie avant de disparaître dans la nature, laissant derrière lui près de quarante victimes, mais aussi de sérieuses séquelles chez ceux qui sacrifièrent une grande partie de leur vie à le traquer en vain. Communiquant par lettres codées, le Zodiac utilisera tous les moyens pour perdre ses poursuivants, multiplier les fausses pistes et les culs-de-sac, mettre les nerfs des enquêteurs à vifs. Ce sont ces méandres, que, d'indice en indice, d'avancées en reculades, David Fincher analyse et dissèque avec un brio rarement égalé pour nous offrir, via cet anti-Seven qui renoue avec les films-dossiers du type Les Hommes du président, son œuvre la plus aboutie.
Qu'il décide de faire la une de l'actualité ou de s'évanouir brusquement, le Zodiac manipule ses poursuivants comme des marionnettes, associant le jeu à l'atrocité de ses crimes.